社会心理因素及其对神经影像生物标志物和临床行为评估测量指标的影响

1    疾 病 概 述

亨廷顿舞蹈病（以下简称HD）患者身体机能的保持会因社会心理因素的变化而变化，这里所说的社会心理因素包括：个体所能获得的社会支持水平(Downing et al., 2012; Williams et al., 2013)、脑力活动和体力活动的频率与程度(Bonner-Jackson et al., 2013; Wallace et al., 2016)、受教育年限和职业成就(López-Sendón et al.,2011)、睡眠质量(Baker et al., 2016)以及饮食(Duan et al., 2003)。

在阿尔茨海默病和帕金森病的研究中，研究人员发现诸如多种语言能力 (Craik et al., 2010; Klein et al.,2016)，社会经济学地位(Fotenoset al., 2008)和社交网络复杂程度 (Bennett et al., 2006)等社会心理因素作为保护性因素对神经退行性改变具有阻滞作用，即可延缓病情的进展。

与这些常见的神经系统疾病相比，社会心理因素在HD调节作用的研究相对少见，目前已有的少量研究表明有些社会心理因素确实可以延缓疾病的进展，这些保护性因素可能通过提高脑网络效率和延缓脑萎缩进程等机制增强大脑对于疾病的抵抗能力，可惜的是目前对于这些因素究竟是如何影响HD患者大脑功能的研究还十分少见。下面我们将对现有的研结果加以综合论述，以说明这些社会心理因素如何对大脑功能影响。

2    睡 眠 质 量

随着病程的进展，HD患者会逐渐出现一系列睡眠困难和昼夜节律异常，比如睡眠质量下降、睡眠状态提前、深度睡眠和快速动眼时间减少，这些问题在症状前HD患者中就已经存在(Arnulf et al., 2008; Aziz et al., 2010; Baker et al., 2016; Goodmanand Barker, 2010; Goodman et al., 2011; Lazar et al., 2015)。虽然目前已有这些证据，但是，到目前为止只有少数研究在探讨睡眠质量与更好的神经影像学表现、身体机能和临床症状之间的关系。

Baker et al.(2016)研究表明与没有睡眠问题的患者相比，存在睡眠问题的症状前HD患者和有症状HD患者的神经心理测试结果明显更差，并且他们的丘脑变性速度更快。与此相似的是，Piano et al. (2015)发现长病程和症状重患者的爱泼沃斯嗜睡量表评分更差。另外，Pallier et al. (2007)发现在HD的动物模型转基因R6/2小鼠中通过每日给予镇静药物（阿普唑仑）延长小鼠的日常睡眠时间，明显的提高了小鼠在一个双向选择辨别任务中的认知行为表现，改善了视交叉上核中昼夜节律相关基因的表达失调（HD患者的视交叉上核存在异常）。同样地，R6/2小鼠在使用莫达非尼改善睡眠-觉醒循环后，其认知功能、淡漠状态和生存时限都得到的改善(Pallier and Morton, 2009)。有趣的是，Mander et al.(2015)表明高质量的睡眠就像是大脑的“强力清除剂”，它可以在夜晚“清除”毒性蛋白。鉴于HD的组织病理学特征是存在细胞内亨廷顿毒性蛋白包涵体，高质量睡眠可能可以阻止这些毒性蛋白在脑内聚集 (Kress et al., 2014; Ross and Poirier, 2004)。因此，HD患者睡眠质量和昼夜节律的调节可能是一项非常有前景的治疗手段。

3    智力活动和受教育程度

    心智活动的水平和频率、受教育年限、发病前智力水平对疾病严重性、发作时间和神经影像标志的影响还有很多亟待研究之处，目前只有少数研究表明这些因素对HD有积极作用(Bonner-Jackson et al., 2013; López‐Sendón et al.,2011; Zinzi et al., 2007)。

例如，在一个欧洲的大型HD患者群体中，López‐Sendón et al.(2011)称在校接受教育的时间越长，UHDRS量表评分中运动、行为、认知和功能性症状的表现越好。同样地，BonnerJackson et al. (2013)进一步表明受教育程度越高、职业地位越高、智力水平越高，认知功能和临床测评结果越好，同时尾状核和壳核的萎缩速度也会变慢。

为了检测环境强化是否有益，对HD患者(Sullivanet al., 2001; Zinzi et al., 2007)以及HD转基因模型小鼠的强化认知刺激，结果均显示能够延迟运动症状发作时间(Hockly et al., 2002; Lazic et al., 2004; van Dellen et al., 2000)并且提高空间记忆能力(Nithianantharajahet al., 2008; Wood et al., 2010, 2011)。Curtin et al. (2015)最近的一项研究进一步表明HD模型小鼠zQ175早期接受认知刺激可减少将来执行功能缺陷。有趣的是，通过环境强化进行认知刺激后的HD小鼠也延缓了脑萎缩变性的速度(van Dellen et al., 2000)，增加了脑重量，减少了D1受体兴奋剂诱导的c-fos表达(Mazarakiset al., 2014)，通过增加BDNF因子浓度改善了神经形成缺陷(van Praag et al., 2000)，补救蛋白缺陷(Spires etal., 2004)。

通过这些讨论可以看出，通过提高受教育程度或者不断的智力刺激，认知刺激能够在HD中产生不同的神经可塑性。进一步的研究应当揭示具有神经保护效果的智力刺激活动的其他方面（如仅仅是受教育程度？人生中所有所受教育、智力、日常智力活动形成的整体？复杂活动？还是简单活动？）的作用。这些因素与神经影像标志物之间的关系的建立是尤为重要，只有这样我们才可以提高目前非药物治疗的水平。

4    体 育 运 动

动物研究表明体育运动可以改善HD患者步态功能(Harrisonet al., 2013)，运动和认知缺陷(Pang et al., 2006; van Dellen et al., 2008; Wood et al., 2011)，并且具有减少纹状体神经元减少、增加神经元外包涵体和神经形成的能力(van Praag et al., 2000)。HD患者的大量干预试验表明体育运动和物理疗法与认知和日常功能提高有关，同时也改善了步态、平衡能力、情绪和生活质量(Busse et al., 2013; Cruickshank et al., 2015; Khalil et al., 2013;Kloos et al., 2013; Piira et al., 2013; Thompson et al., 2013; Wallace et al.,2016)。比如，Cruickshank et al. (2015)表明，与未接受干预的患者相比，接受了一项持续9个月的多学科干预的生化方式（强化的体育锻炼和作业疗法）患者的右侧尾状核和双侧背外侧前额叶皮质体积显著增加，有症状HD患者的认知水平也有明显提高。另一方面，Wallace et al. (2016)表示尚无证据能证明的目前的体育锻炼水平能够维持海马和纹状体体积。Trembath et al. (2010)也表示消极的生活方式可能导致症状发作时间提前。此外，Amaral et al. (2008)表示何时进行体育锻炼或者认知刺激等是决定一项社会心理因素干预是否有效的重要影响因素。由于HD患者体内毒性蛋白的积累不可避免地会超出其大脑自我修复能力的极限，故而推荐HD患者应当积极参与体育锻炼和认知刺激活动，使得这些活动的保护作用得以最大化。

5    总 结

虽然目前的研究数据还比较少，但已发现有些社会心理因素对HD患者的脑功能具有调节作用。现有的少量研究结果表明体育锻炼、认知刺激和睡眠质量可以加强大脑积极的神经可塑性反应（比如，延缓脑萎缩速度，增加脑灰质体积）并且改善行为表现。极少的研究明确地建立了社会心理因素对大脑影响和基于影像学大脑结构功能测量指标之间的关系。从动物研究结果看来，社会心理因素的治疗价值前景可观，这些研究表明社会心理因素能够：（1）延缓疾病发作（2）提高运动的认知功能（3）延缓大脑退行性改变（4）促进新的神经元生长。可惜的是，目前这些研究没有阐明社会心理因素如何影响大脑功能，也没有揭示这些因素如何影响大脑功能的多种量化结果。比如说，睡眠质量或者认知刺激是如何影响蛋白—蛋白相互作用的，如何影响BDNF因子表达和人类神经形成，如何影响脑网络工作效率和神经补偿。此外，目前尚且没有研究表明社交网络复杂程度Amaral et al. (2008)、脑健康饮食(Morris et al., 2015)、多语言能力(Craik et al., 2010; Klein et al., 2016)等在阿尔茨海默病和帕金森病中已被证明有助于维持认知功能和延缓疾病发作的因素对HD患者是否也具有保护作用。

本文转自微信公众号，浙二吴志英

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