Tominersen是罗氏研究的一款降低亨廷顿蛋白的反义药物，来自罗氏的Peter McColgan博士和Lauren Boak博士，分享了关于tominersen，GENERATION HD1研究的亨廷顿降低药物的最新消息。

今天的重点将是分析已停止的GENERATION HD1第3期的研究。劳伦现在正在总结来自动物模型的数据，这些数据为试验提供了信息。在GENERATION HD1研究中，这些数据被用于确定tominersen的剂量——每8或16周120mg，罗氏之前预测这将使亨廷顿蛋白降低25-45%。 

Peter分享了他们对GENERATION-HD1的数据所做的分析。在8周和16周的测试组中，亨廷顿蛋白的扩展水平都如预测的那样出现了降低。这表明tominersen攻击了靶点。然而，当他们观察测量参与者整体表现的某些分数时，接受tominersen治疗的人比接受安慰剂治疗的人表现更差，尤其是每8周治疗一次的时候 。

Peter也表示，他们观察到了用药更为频繁的病人严重不良事件也更多，与我们看到的不同药物组患者的总体得分的趋势基本相吻合。HD的一个生物标志物是NfL。出乎意料的是，罗氏发现在tominersen给药后，NfL的水平有所上升。他们仍然不确定这是为什么。

试验中，Tominersen虽然降低了亨廷顿蛋白水平，但试验没有达到预计的终点，也没有改善患者的症状。科学家们正在努力研究其中的原因。

罗氏一直在研究从停止服用Tominersen的患者身上收集的数据。即使停止给药，84%的患者仍然自愿留在试验组中，这对罗氏科学家们试图弄清楚发生了什么非常有帮助。 

据报道，试验中患者的大脑结构发生了变化，更频繁服用该药的患者大脑结构发生了更大的变化。Peter认为，在停止给药后，大脑结构可能会有一些恢复，但对这一数据的分析正在进行。 

罗氏公司的科学家使用了一种常见的临床测量方法，称为UHDRS，它观察了许多HD的不同体征和症状。观察停止给药后的得分，在试验中没有发现接受药物或未接受药物的人之间有显著差异。

在另一个总功能能力临床测量（TFC）中也可以看到类似的模式，它测量的是患者在家庭和工作中的日常功能。停药后患者间无统计学差异。

罗氏公司想把参与试验的人分成几组，看看症状的严重程度是否对病人对药物的反应产生影响。这是在试验设计完成后进行的，被称为事后分析，因此必须对所有结果持有所保留的态度。 

罗氏认为，较年轻的HD症状较轻的参与者在试验中可能比较年长的更严重的参与者表现得更好。

但是! 这个并不是一个有统计学意义的发现，也是是该领域科学家们讨论激烈的一个话题。

罗氏公司已经通过各种不同的方式对数据进行了细分，以确定这种药物是否对某一亚群患者有益。另一个因素是患者接触了多少药物，他们通过测量脊髓液中的药物来计算这部分。 

Peter分享的数据表明，在试验中服用较少药物剂量的患者可能会表现稍微好一些，但是，同样，没有足够的患者人数来支持这些统计分析。

许多致力于为HD制造药物的群体将从这次试验中得到学习，对指导未来临床试验的设计起到帮助，包括选择哪种类型的药物，多少剂量以及如何传递是最可靠的等。这些数据似乎表明，较年轻的病情不太严重的HD患者可能是降低亨廷顿蛋白的更好候选人，而且较低的药物剂量可能更有益。所以这并不意味着它不能帮助更广泛的人群，它有助于设计下一次试验。 

在一项新的二期临床研究中，罗氏计划招募症状不太严重的年轻HD患者，并使用两种新的剂量。具体剂量目前没有披露，但它们将低于GENERATION-HD1研究中所使用的剂量。

Peter介绍了对这批年轻的研究对象、将会使用新的HD-ISS分期量表分期。这个新量表将会非常重要，它有助于准确地确定哪些人可能会受益于类似Tominersen这样的降低亨廷顿蛋白的药物。 

关于潜在的第二阶段试验的细节仍尚未公布，但这将再次取决于未来患者的参与以及其家人的支持和热情。 

uniQure的神经外科医生David Cooper博士介绍了基因治疗试验的最新进展，这两个试验叫做HD-GeneTRX-1和HD-GeneTRX-2。他们正在测试一种名为AMT-130的药物，用于治疗早期HD。 

Cooper博士描述了这种药物的结构——一种无害的病毒颗粒，这种颗粒可以释放指令来制造一组RNA，RNA则可以降低注射区域的亨廷顿蛋白，也就是大脑深层结构.

UniQure在一系列不同的HD模型中对他们的药物进行了大量研究，包括培养皿中的细胞以及猴子和猪。这些研究为他们正在进行的针对HD患者的研究提供了依据。大脑深处对HD影响最大的部分 “纹状体”很难到达，也很难注入独特的病毒颗粒。几十年的基础工作让注射大脑结构的手术成为可能，可以最大限度地使用药物治疗。 

药物AMT-130降低了总体亨廷顿蛋白水平——包括正常蛋白和扩展蛋白。uniQure的目标不是将亨廷顿蛋白进行100%的降低，而是在一次注射后，将亨廷顿蛋白的含量显著降低，终生只需要一次注射。

 有两项研究在进行——一项在欧洲，一项在美国，分别有15名和26名患者参与。试验组将会有接受低剂量、高剂量或安慰剂的患者。 

这两项研究的主要目的是确定治疗是否安全和具有耐受性。其他的目标还包括尝试了解，如所做的小鼠实验所预测的那样，在一次注射后，治疗效果是否能持续数年。

与许多试验一样，参与这项研究的受试者也有限制。例如，参与者必须能够接受麻醉。还有就是目前新冠疫情严重，感染了新冠病毒的人只能在感染后8-12周后才可以参与，因此奥密克戎让事情变得更加棘手。 

目前的目标是包括患有相对早期HD的人，以及那些大脑深部区域状态良好、足以安全注射药物的人。他们有机会通过一次手术来覆盖整个纹状体。每一项手术都要经过一组神经外科医生的审查，医生们必须一致认为所计划的手术是安全的。 

没有两个大脑是完全相同的，所以每个病人的大脑扫描都必须在手术前仔细分析。 

一种无害的对比剂与AMT-130一起注射，这有助于外科医生准确地看到注射的物质扩散到哪里。这使得外科医生能够确认药物在整个靶向区域的成功输送。 

前4例接受治疗的患者均于次日出院，没有任何严重并发症。同样，在患者接受AMT-130治疗的第一年，也没有观察到不良的脑成像变化。

尽管新冠疫情带来了诸多挑战，但美国的患者几乎完全得到了治疗，欧洲的首批患者也得到了治疗。uniQue公司现在正在微调将AMT-130注入大脑所需的手术程序，以确保每次手术药物都能到达正确的区域，而且手术时间不会太长。 

他们对手术过程的了解将有助于在不久的将来在美国计划进行第三组实验组。 

Wave生命科学的Michael A Panzara博士将向我们介绍名为SELECT-HD的1b/2a期临床试验，该试验正在测试一种专门针对扩展的亨廷顿蛋白降低的疗法。

Wave的反义寡核苷酸(ASOs)，使其靶向细胞内的亨廷顿蛋白“信息”分子，降低亨廷顿蛋白的水平。这与罗氏对Tominersen采取的方法类似，只是他们的药物只针对扩展的亨廷顿蛋白。 

PRECISION-HD1和PRECISION-HD2是两个ASOs针对扩展亨廷顿蛋白的测试。虽然这些药物是安全的，但它们并没有像预期的那样降低亨廷顿蛋白。

两项试验都使用了专门针对扩展亨廷顿蛋白的药物，因为它们针对的是被称为SNPs(“snips”)的基因特征——基因拷贝之间不同的基因代码的一部分——而这些只能在扩展亨廷顿蛋白基因上能发现。

后来，Wave开发了另一种ASO药物WVE-003，以不同的SNP为靶点，并更新了化学成分。这种药物可以在一些HD动物模型中进行测试，因为它们也有WVE-003靶向的SNP。

到目前为止，研究结果是非常有希望的。Wave希望这种新方法能在低剂量ASO下更有效地降低有害的亨廷顿蛋白，同时保持健康的亨廷顿蛋白完好无损。这项测试现在正在通过一项名为SELECT-HD的新试验中进行。 

当Wave在HD小鼠模型上测试他们的新药物以及有望改进的药物时，药物至少降低了50%的扩展亨廷顿蛋白的水平，这种效果持续了大约3个月。

Wave的科学家们还检查了未扩展的亨廷顿蛋白是否会受到这种新药的影响。用这种药物治疗的HD小鼠模型中未扩展的亨廷顿蛋白水平没有任何显著变化——这是个好消息!

WAVE还在猴子身上测试了他们的药物，看看它是如何在大脑中扩散的。他们希望确保所有重要区域都能获得足够剂量的药物——这些数据也非常令人鼓舞。 

为了让HD患者参加SELECT-HD临床试验，患者必须有药物靶向的SNP，所以Wave开发了一种诊断测试来检查这一点。Wave试验设计是“可适配性的”——这意味着基于数据，他们可以在试验进行时改变药物的剂量或频率。但这些变化不会影响结果，因为它们是在一开始就计划好的。 

本文来自HDbuzz

翻译: 风信子翻译组  赵昕润      

校审编辑：曹茜