亨廷顿舞蹈症 候选治疗管线 01 ASO的独特疗法 首先是来自VICO的药企的Nicole Datson博士分享，他们研究的药物HD社群都很熟悉，即反义寡核苷酸或ASOs。包括Wave和罗氏在内的几家药企已经在HD患者中测试ASO药物，不过Vico的方法是独特的。 VICO的ASO直接靶向导致HD的基因突变——亨廷顿蛋白基因开头附近的一个重复扩增的“CAG”序列。这非常有趣，因为HD并不是唯一的由于“CAG重复扩增”导致的疾病——至少有8种其他人类疾病是由相同的基因变化引起的，这些不同的基因在整个基因组中存在。因此，如果该药物有效，它有可能应用于与相同基因变化类型相关的任何一种疾病家族。 Vico首席科学官Nicole Datson博士概述了Vico的方法。即使是普通的亨廷顿蛋白基因也有很长的CAG序列（在大多数没有HD的人中约为17-20），因此这些药物很难仅特异性结合疾病形式的HD。但Vico表示，虽然他们靶向CAG的ASO药物不仅能识别导致疾病的较长形式的CAG，而且似乎更喜欢这些较长的CAG，因此该药物对扩增的CAG重复有更大的影响。 她展示了他们用ASO药物VO659治疗后HD患者细胞的数据。用更高剂量的ASO治疗会导致亨廷顿蛋白的扩增减少。 令人兴奋的是，同一种ASO药物对患有另外两种CAG扩张导致的脑疾病的患者细胞也有影响，就是SCA1和SCA3类型的共济失调。在这两种情况下，ASO也更喜欢CAG重复序列较长的突变型基因。如果它有效的话，一种药物可能对CAG重复扩增引起的疾病（包括HD、SCA1、SCA3、DRPLA和SBMA这些CAG扩张导致的脑疾病）起作用。 离开细胞后，Nicole分享了用ASO治疗HD小鼠也会导致亨廷顿蛋白的减少。ASO治疗也改善了HD小鼠的行为和大脑解剖结构。Vico的数据显示，ASO在动物的大脑中停留很长一段时间，这表明它们可能在两次治疗之间有相当大的时间间隔。这对需要通过脊椎注射才能到达大脑的ASO药物来说是一个很大的好处。 在另外两种CAG扩展疾病SCA1和SCA3的小鼠模型中，他们看到了类似的好处：导致疾病的基因在更大程度上被关闭，出现疾病样症状的改善。VICO还在猴子身上测试了他们的药物，发现他们的药物在大脑的不同区域传播得相当好，并在大脑中停留很长时间，就像他们在小鼠身上看到的一样。 根据他们的动物数据，Vico认为对于HD和其他疾病，他们可以每年注射几次药物。这将使家庭更容易接受治疗，使他们更容易参与试验。鉴于这些有前景的动物和细胞研究，Vico在HD、SCA1和SCA3患者中启动了一项早期人体研究。 02 RNA 干扰 Alnylam制药公司是“RNA干扰（简称”RNAi”）领域的领先公司。这是一种与ASO完全不同的化学物质，但有一个非常相似的目标——降低靶蛋白的水平。理论上，RNAi比ASO更有效，这意味着你需要更少的药物才能达到同样的效果，但迄今为止，ASO疗法正被广泛用于脑疾病。 部分问题是递送——如何将RNAi药物输送到可能需要接受HD治疗的840亿脑细胞。通过将小分子键粘在RNAi药物上，RNAi药物目前已经可以进入其他细胞类型如肝脏。当体内细胞的细胞表面有一个匹配的锁时，它们可以更容易地吸收RNAi药物。 Alnylam在这些将RNAi药物引入肝细胞的关键技巧方面有很多经验。但治疗肝脏在HD中并不重要。因此，Alnylam开发了一种新的钥匙“C16”，可以解锁我们在HD中关心的重要脑细胞类型。 Alnylam的William博士在另一种脑部疾病阿尔茨海默氏症中展示了非常酷的数据，在这种疾病中，用C16标记RNAi药物似乎可以很好地进入猴子的大脑。William首次公开宣布，Alnylam正在使用这种很酷的新C16钥匙策略开发一种治疗HD的RNAi药物。 William展示了一种新的C16-RNAi药物在HD小鼠中的一些早期工作。使用两种不同的药物，靶向HD基因的不同部分，他们发现亨廷顿蛋白减少。除了这些HD小鼠研究外，Alnylam还在猴子大脑中进行了研究，这些研究表明，大脑皮层的HTT蛋白水平出现大幅降低。令人兴奋的是，因为RNAi药物和ASO药物有不同的风险和益处。在完成之前，我们不知道这些方法中哪一种能带来最大的好处，所以有对比真是太好了。 本文来自HDbuzz 翻译：风信子 曹茜 风信子关爱 支持我们的努力 扫码加入风信子月捐
