2023国际亨廷顿病治疗学大会之一:ASO和RNA干扰疗法
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发布时间: 2023-04-28

 风信子 风信子亨廷顿舞蹈症 2023-04-28 12:31 发表于江苏

亨廷顿舞蹈症

候选治疗管线


01

ASO的独特疗法


首先是来自VICO的药企的Nicole Datson博士分享,他们研究的药物HD社群都很熟悉,即反义寡核苷酸或ASOs。包括Wave和罗氏在内的几家药企已经在HD患者中测试ASO药物,不过Vico的方法是独特的。

VICO的ASO直接靶向导致HD的基因突变——亨廷顿蛋白基因开头附近的一个重复扩增的“CAG”序列。这非常有趣,因为HD并不是唯一的由于“CAG重复扩增”导致的疾病——至少有8种其他人类疾病是由相同的基因变化引起的,这些不同的基因在整个基因组中存在。因此,如果该药物有效,它有可能应用于与相同基因变化类型相关的任何一种疾病家族。

Vico首席科学官Nicole Datson博士概述了Vico的方法。即使是普通的亨廷顿蛋白基因也有很长的CAG序列(在大多数没有HD的人中约为17-20),因此这些药物很难仅特异性结合疾病形式的HD。但Vico表示,虽然他们靶向CAG的ASO药物不仅能识别导致疾病的较长形式的CAG,而且似乎更喜欢这些较长的CAG,因此该药物对扩增的CAG重复有更大的影响。

她展示了他们用ASO药物VO659治疗后HD患者细胞的数据。用更高剂量的ASO治疗会导致亨廷顿蛋白的扩增减少。

令人兴奋的是,同一种ASO药物对患有另外两种CAG扩张导致的脑疾病的患者细胞也有影响,就是SCA1和SCA3类型的共济失调。在这两种情况下,ASO也更喜欢CAG重复序列较长的突变型基因。如果它有效的话,一种药物可能对CAG重复扩增引起的疾病(包括HD、SCA1、SCA3、DRPLA和SBMA这些CAG扩张导致的脑疾病)起作用。

离开细胞后,Nicole分享了用ASO治疗HD小鼠也会导致亨廷顿蛋白的减少。ASO治疗也改善了HD小鼠的行为和大脑解剖结构。Vico的数据显示,ASO在动物的大脑中停留很长一段时间,这表明它们可能在两次治疗之间有相当大的时间间隔。这对需要通过脊椎注射才能到达大脑的ASO药物来说是一个很大的好处。

在另外两种CAG扩展疾病SCA1和SCA3的小鼠模型中,他们看到了类似的好处:导致疾病的基因在更大程度上被关闭,出现疾病样症状的改善。VICO还在猴子身上测试了他们的药物,发现他们的药物在大脑的不同区域传播得相当好,并在大脑中停留很长时间,就像他们在小鼠身上看到的一样。

根据他们的动物数据,Vico认为对于HD和其他疾病,他们可以每年注射几次药物。这将使家庭更容易接受治疗,使他们更容易参与试验。鉴于这些有前景的动物和细胞研究,Vico在HD、SCA1和SCA3患者中启动了一项早期人体研究


02

RNA 干扰

Alnylam制药公司是“RNA干扰(简称”RNAi”)领域的领先公司。这是一种与ASO完全不同的化学物质,但有一个非常相似的目标——降低靶蛋白的水平。理论上,RNAi比ASO更有效,这意味着你需要更少的药物才能达到同样的效果,但迄今为止,ASO疗法正被广泛用于脑疾病。

部分问题是递送——如何将RNAi药物输送到可能需要接受HD治疗的840亿脑细胞。通过将小分子键粘在RNAi药物上,RNAi药物目前已经可以进入其他细胞类型如肝脏。当体内细胞的细胞表面有一个匹配的锁时,它们可以更容易地吸收RNAi药物。

Alnylam在这些将RNAi药物引入肝细胞的关键技巧方面有很多经验。但治疗肝脏在HD中并不重要。因此,Alnylam开发了一种新的钥匙“C16”,可以解锁我们在HD中关心的重要脑细胞类型。

Alnylam的William博士在另一种脑部疾病阿尔茨海默氏症中展示了非常酷的数据,在这种疾病中,用C16标记RNAi药物似乎可以很好地进入猴子的大脑。William首次公开宣布,Alnylam正在使用这种很酷的新C16钥匙策略开发一种治疗HD的RNAi药物。

William展示了一种新的C16-RNAi药物在HD小鼠中的一些早期工作。使用两种不同的药物,靶向HD基因的不同部分,他们发现亨廷顿蛋白减少。除了这些HD小鼠研究外,Alnylam还在猴子大脑中进行了研究,这些研究表明,大脑皮层的HTT蛋白水平出现大幅降低。令人兴奋的是,因为RNAi药物和ASO药物有不同的风险和益处。在完成之前,我们不知道这些方法中哪一种能带来最大的好处,所以有对比真是太好了。


本文来自HDbuzz


翻译:风信子 曹茜


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风信子亨廷顿舞蹈症关爱中心是一家致力于为亨廷顿舞蹈症患者提供支持的公益组织。机构创始人来自亨廷顿舞蹈症家庭,机构旨在为亨廷顿舞蹈症患者和家属们提供支持和帮助、倡导积极健康的生活态度、改善患者生活质量。


机构的战略目标是结合社会资源,为全国亨廷顿舞蹈症患者群体发声、提供支持和帮助,改善医疗环境,提升患者及其家庭的生活质量。机构使命是在包容的社会环境下,给患者群体带来有尊严、有质量的生活。


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