圈重点：美国神经病学学会(AAN)会议上，Ionis展示了之前实验中得到的最新数据，显示药物能够安全降低患者的突变亨廷顿蛋白，而患者的症状评分也有所改善，这是一个好信号。不过，由于之前实验参与的人数较少（46人），并且实验目的是检测药物是不是能够安全降低突变蛋白，而不是药物是否能改善症状，因此需要罗氏药企接下来新一轮临床实验来检测药物是否能改善症状。

对实验细节和数据感兴趣的请看下文

今天在美国加州洛杉矶举行的第70届美国神经病学学会(AAN)会议上，反义疗法的先驱-Ionis药企展示了针对早期亨廷顿舞蹈症（HD）患者的、IONIS-HTTRx (RG6042) 第1/2阶段研究中得到的最新数据。对该研究数据进行探索性分析后的结果表明，突变的亨廷顿蛋白（mHTT）的减少，即致病蛋白的减少与亨廷顿舞蹈症临床评估的改善有紧密的联系。

亨廷顿舞蹈症（HD）是一种由于亨廷顿基因的基因突变而产生的突变亨廷顿蛋白（mHTT）所导致的罕见的、渐进性的神经系统退行性疾病。突变的亨廷顿蛋白会逐渐破坏大脑中的神经元，导致智力和身体控制力的下降。Ionis公司设计了一种2代以上的反义药物--IONIS-HTTRx (RG6042)，目的是专门减少亨廷顿蛋白，包括突变的亨廷顿蛋白的产生。

Sarah Tabrizi博士是临床神经病学教授，伦敦大学学院亨廷顿病中心主任和该项研究的全球首席研究者，说，“自从25年前发现导致亨廷顿舞蹈症的基因以来，我们一直致力于研究一种针对亨廷顿舞蹈症病因的药物，即针对突变亨廷顿蛋白的药物。利用来自IONIS-HTTRx X的第1/2阶段研究的结果，我们清除了开发这种药物的首个主要障碍。突变的亨廷顿蛋白的大量降低，今天展示的从探索性临床措施得到的额外数据，以及我们在研究中观察到的良好的安全状况，这些都给我们带来了希望：这种新药物有可能减缓或停止这种破坏性疾病的发展。下一步就要对药物进行一个更大的研究，旨在证明亨廷顿舞蹈症患者体内有毒突变亨廷顿蛋白的减少具有潜在的临床益处。”

第1/2阶段研究的结果：

l  在治疗参与者的脑脊液中可观察到突变亨廷顿蛋白（mHTT）明显的剂量依赖性的减少。在两组最高剂量、90 mg（P＜0.01）和120 mg（P＜0.01）脑脊液中，可观察到突变亨廷顿蛋白（mHTT）减少最高达60%，平均减少约40%。

l  基于从啮齿动物和非人灵长类动物中收集到的数据而开发出来的预测模型，脑脊液中的40%至60%的减少对应的是突变亨廷顿蛋白（mHTT）在大脑皮质中55%至85%的减少，突变亨廷顿蛋白（mHTT）在人类大脑尾状区中的20%至50%的减少。

l  突变亨廷顿蛋白（mHTT）的水平在研究的最后一次测量时间继续下降，突变亨廷顿蛋白（mHTT）预期进一步降低; 根据模型和临床结果，预测突变亨廷顿蛋白（mHTT）在第一次服药后约6个月出现最大降幅。

l  在治疗的参与者中没有出现严重的不良事件，大多数不良事件(AEs)都是轻微的，并且被认为与研究药物无关。没有参与者停止参加研究。

探索性临床结果：

l  在一项探索性的事后分析中，突变亨廷顿蛋白（mHTT）下降的程度与普遍用于亨廷顿舞蹈症临床研究中的几种临床评估在三个月里评分的改善相关。

l  总运动评分（TMS）：Rho＝0.39（P＝0.007）。

l  符号数字模态测试（SDMT）：ρ＝-0.30（p＝0.044）

l  Stroop单词阅读测验（SWRT）：Rho＝0.08（P＝0.60）

l  总功能能力（TFC）评分：Rho＝-0.27（P＝0.066）

l  另外，可观察到，突变亨廷顿蛋白（mHTT）下降的程度与综合统一的亨廷顿舞蹈症评定量表(cUHDRS)在第85天的分数(rho=-0.41, p=0.004)有显著的关联性。

C. Frank Bennett博士是该项研究的高级副主管和Ionis制药公司神经项目的特许经营负责人。他补充说道，“这些重要的临床结果进一步表明，用IONIS-HTTRx来减少有毒的突变亨廷顿蛋白有可能可以改变疾病的进程。在为了治疗脊髓性肌萎缩症患者而研发出的SPINRAZA后，这是我们的第二种反义药物、在中枢神经系统中显示出良好的目标靶向。这些药物，以及我们在临床研究中的另外两种药物，以及我们在临床前开发中的五种药物，进一步验证了我们的反义技术在治疗神经系统疾病患者方面的广泛潜力。”

关于第1/2期研究

这项研究是对46例早期亨廷顿病患者进行随机、安慰剂对照的剂量递增研究。.研究参与者接受为期13周的治疗，共鞘内注射四次。分别注射10毫克，30毫克，60毫克，90毫克或120毫克的IONIS-HTTRx (RG6042)或安慰剂（3:1活性对安慰剂）。该研究的主要目的是评估IONIS-HTTRx (RG6042)的安全性和耐受性。该研究也被设计用来测量IONIS-HTTRx (RG6042)对脑脊液中突变的蛋白水平的影响。探索性分析包括几种常用于亨廷顿氏病研究的临床量表。

对参与第1/2期研究的患者进行的开放性标签扩展(OLE)研究正在进行中。

Ionis制药公司的合作伙伴罗氏公司(Roche)在完成了1/2的研究后，选择收购IONIS-HTTRx1的研究许可证，并负责所有的研发和商业活动。罗氏公司已经开始计划将IONIS-HTTRx (RG6042)推向一个关键的研究，以证明IONIS-HTTRx的临床疗效和安全性。

关于 IONIS-HTTRx (RG6042)

IONIS-HTTRx (RG6042)是一种反义药物，旨在减少所有形式的亨廷顿蛋白(HTT)的产生，包括导致亨廷顿舞蹈症（HD）的突变亨廷顿蛋白（mHTT）的产生。IONIS-HTTRx (RG6042)提供了一种独特的方法来治疗所有的亨廷顿舞蹈症（HD）患者，不管他们每个人个体的亨廷顿蛋白(HTT)TT是怎样突变的。IONIS-HTTRx (RG6042)已经获得孤儿药资格。

本文由风信子关爱翻译、整理。

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