专家讲座视频-亨廷顿舞蹈症的诊断和治疗 上海瑞金医院神经内科曹立医生   本视频来自2018上海亨廷顿舞蹈症医患交流活动现场       －关爱亨廷顿舞蹈症－

8月19日风信子关爱邀请了上海周边的患者和家属举办了首次上海医患交流活动  上海瑞金医院神经内科曹立医生分享了关于疾病的诊断和治疗的主题详细解释了疾病的发病机理遗传机制、常见症状对症的药物治疗  航空医学研究所附属医院张旭博士跟大家分享了患者和携带者如何通过产前诊断来拥有自己的健康宝宝  上海华山医院神经内科孙一忞医生精心准备了七个问与答来解答患者和家属在疾病的诊治过程中常见的一些问题  风信子关爱负责人曹茜和来宾们分享了机构这两年为帮助患者群体做出的努力介绍了机构目前和英国卡迪夫大学团队合作的亨廷顿舞蹈症运动康复项目  活动的最后一个环节专家们也为患者和家属提供了咨询环节来帮助大家解答疑问  感谢所有参会人员和志愿者对亨廷顿舞蹈症公益事业的支持为患者和家属扫除对疾病的未知导致的恐惧带来更多的温暖和希望    －关注亨廷顿舞蹈症－

英国卡地夫大学 Monica Busse教授的研究团队 成功地开发了一套 针对亨廷顿舞蹈症患者的 康复锻炼视频和手册   现在，我们为康复视频 配上普通话 希望帮助中国的患者 进行科学的锻炼康复 改善患者日常生活自理能力 希望降低由疾病导致的 意外受伤残疾和死亡的风险     亨廷顿舞蹈症-运动康复视频-中文配音版     ★ 请结合康复手册和视频指导来进行运动康复★   运动康复视频下载地址 1 打开腾讯视频网站，搜索“亨廷顿舞蹈症-运动康复视频-中文配音版”，进行下载 2 腾讯视频下载链接 https://v.qq.com/x/page/u0751uxyota.html 3 百度网盘下载，https://pan.baidu.com/s/1NHmEqDffO5OW6y7IE43PWQ   关注风信子关爱，关爱亨廷顿舞蹈症

1什么是舞蹈症？ 舞蹈症只是一种症状，患者出现扮鬼脸、伸舌、努嘴、手足抽搐、肢体扭动、指划样运动、手舞足蹈，行走时呈跳跃样步态等舞蹈样动作就称为舞蹈症。引起舞蹈症的原因有很多，可以分为遗传性因素和非遗传的获得性因素。 ▲舞蹈病患者全身不自主的运动，像舞蹈▲ 2哪些病因会引起舞蹈症？ 引起舞蹈症的因素包括获得性和遗传性因素。非遗传的获得性舞蹈症是指由于一些其他疾病比如感染、脑血管疾病、风湿热、自身免疫疾病等引起的舞蹈症，当把这些原发疾病治疗好之后，舞蹈症状可能被治愈。而遗传性因素是由于基因突变引起的，比如亨廷顿舞蹈病（HD）是由HTT基因突变所致，目前尚不能根治。 3什么是亨廷顿舞蹈病（HD）？ 亨廷顿舞蹈病（HD）是舞蹈症的一种，是一种罕见的常染色体显性遗传性神经系统退行性疾病。由于该病是显性遗传，所以呈现“代代遗传”现象。患者的临床特点有“三联征”表现，即不由自主的舞蹈样动作，精神行为障碍和认知功能损害。该病是由4号染色体上亨廷顿蛋白 (huntingtin, HTT)基因中的CAG片段异常重复引起，正常人CAG重复次数为17-26次，而患者的CAG重复次数超过36次。 正常人CAG重复次数为17-26次，HD患者HTT基因中的CAG重复次数异常增加，大于36次。   异常扩增的CAG引起蛋白在体内的异常聚集，引起神经毒性，损伤神经细胞，引起发病。 4亨廷顿舞蹈病（HD）常见吗？  HD属于罕见病，全球范围的患病率为2.7/10万。但该病的患病率在不同地区存在差异。研究显示，欧洲、北美、澳大利亚HD的患病率约为5.7/10万；而亚洲人群的患病率更低，大约为0.4-0.6/10万。HD从儿童至老年（70-79岁）均可发病，但发病高峰常常在中年（40-50岁）。男女患此病的机率相当。 5为什么会得亨廷顿舞蹈病（HD）？  HD是一种常染色体显性遗传疾病，是由于父母中的一方将异常的基因（突变的HTT基因）遗传给下一代的，因此一个家庭中常常有多个患者。每一个病人都有50%的机率将这种遗传病遗传给自己的下一代。 HD是一种常染色体显性遗传疾病，具有以下特点： 1.只要体内有一个致病基因存在，就会发病。双亲之一是患者，就会遗传给他们的子女，子女有50%的可能发病。 2.与性别无关，儿女发病的概率相等。 3.在一个患者的家族中，可以连续几代出现此病患者。但也有可能因为环境和表观遗传等因素，致病基因的作用不一定表现出来，一些原本会发病的患者可以成为临床表型正常的致病基因携带者。 4.无病的子女与正常人结婚，其后代一般不再有此病。 6亨廷顿舞蹈病是不是一定会遗传？ 1) HD患者的子女有50%的患病风险；2) HD患者的兄弟姐妹是否会患病取决于父母的遗传状态：如果患者的父母中一方携带CAG重复次数超过40次，则患者的兄弟姐妹有50%的风险发病；如果患者的父母中一方携带CAG重复次数为36-39次，则其兄弟姐妹是否患病受多方面因素影响；父系来源的中间突变较母系来源的中间突变更易发生扩增，导致子女发病。 ▼基因检测是确诊的唯一方法。华西医院HD基因检测费：720元。  7为什么有的人父母都没有亨廷顿舞蹈病（HD），而单独他就得病了呢？ 绝大部分的HD患者家族史阳性，也就是说父母中的一方为患者，直系亲属中也有人会发病。但极少数诊断的病人没有阳性家族史，有可能是以下的原因：1) 由于其他家庭成员症状轻微，而没有发现家庭成员的症状；2) 患者的父母去世早，在还没有发病前就已经死亡，因此没有被观察到；3) 父母中的一方为中间突变携带者（CAG重复次数27-35次），他们不发病，但由于CAG序列的不稳定性，可能生出CAG重复次数异常的子女；4) 父母中的一方为不完全外显突变携带者（CAG重复次数36-39次），不发病或发病年龄晚，但子女CAG重复次数异明显常，所以发病很早。今天又有商教授为我们带来的7月总结哦！ 点击收听商教授的7月总结⤴⤴⤴上期到此结束喽，咱们下周继续聊亨廷顿舞蹈病作者：顾孝静 华西商教授团队

有关亨廷顿舞蹈症的系列观察，本周来到最后一期。此前的《从亨廷顿舞蹈症看罕见病研究与治疗的“突围之路”》（点击可阅读第一期、第二期、第三期），我们讲述了一位与此为伴的外国病友故事，并谈到了科研工作者在探究此疾病时遇到的“迷之困惑”，介绍了反义寡核苷酸（ASOs）疗法。我们希望通过对亨廷顿舞蹈症的多维观察，深化大家对于罕见病的认知，了解罕见病研究与治疗的前沿动态。本期我们继续介绍这一罕见病在医疗层面的突破——CRISPR/Cas9基因编辑疗法。CRISPR/Cas9基因编辑疗法Beverly Davidson和AlexMonteys利用基因编辑技术来阻断突变的亨廷顿基因  基因治疗模型像大多数神经系统疾病一样，在药物开发人员看来，亨廷顿舞蹈症是一个令人望而生畏的存在。但它也有其独特之处，即它是良好的基因治疗模型。亨廷顿舞蹈症是由一种编码亨廷顿蛋白的基因突变所致，突变基因得到了很好的分析鉴定。Beverly Davidson，宾夕法尼亚州费城儿童医院的神经退行性疾病专家。几十年来，她一直在努力应对神经退行性疾病的残酷现实，不断尝试把激进的、潜在的变革性技术转变为临床应用。在介入CRISPR之前，Davidson和她的同事们在亨廷顿舞蹈症动物模型上研究RNA干扰（RNAi）技术，并取得了一些成功；但当她听说了基因组编辑技术CRISPR时，她立刻就产生了兴趣。CRISPR/Cas9靶向剪切DNA的能力是在细菌中进化而来的。该系统使用一种称为引导RNA的短序列RNA，它可以与互补的DNA序列配对。研究人员已经掌握了通过设计合适的引导RNA来瞄准几乎所有的基因组序列。Cas9是一种核酸酶，将引导RNA与Cas9结合在一起，这样就可以在特定的位点上切断DNA序列。因为细胞的DNA修复机制并不精确，修复断裂的DNA通常会产生插入或缺失突变，从而使特定基因失去活性。相比RNAi疗法、反义寡核苷酸疗法需要长期、重复治疗的困境，CRISPR可以通过单次治疗获得长期的临床收益。在过去的五年中，几组研究人员已经独立地证明，基因编辑可以准确地消除突变的亨廷顿基因，从而阻止有毒蛋白质的产生，这些缺陷蛋白会在中枢神经细胞中形成团块堆积。面临障碍研究者们面临的第一个问题是，是否要彻底消除编码亨廷顿蛋白的基因，或者仅仅选择性地瞄准那些重复的突变序列。目前亨廷顿蛋白的功能还并不清楚，在亨廷顿舞蹈症的小鼠模型中，有研究证实亨廷顿蛋白对胚胎发育至关重要，亨廷顿蛋白缺失会导致胚胎流产；但也有研究表明，亨廷顿蛋白缺失对成年小鼠无明显影响。另一个问题是基因编辑“脱靶效应”，在这种情况下，靶基因以外的基因会在无意中被修改——这可能会带来灾难性的后果。将CRISPR注入大脑通常依赖于病毒载体，这可能导致Cas9大量合成。随着时间的推移，这种酶可能对健康的神经元造成无法弥补的基因损伤。一种可能的解决方案是使用合成纳米粒子来一次性传递Cas9和引导RNA，不过这项工作还处于早期阶段。CRISPR基因编辑能否改变疾病的进程，是很难通过小鼠实验来证明的。小鼠一到两年的寿命不足以精确地描绘出一种通常在几十年内出现的退化性疾病。与大型哺乳动物相比，啮齿动物的大脑功能和组织结构也有根本的不同。有研究团队已经开发出了一种很有前途的猪模型，这种模型反映了神经退化以及在患者身上观察到的运动和行为缺陷，这比迄今为止的任何小鼠模型都要准确。由于大脑的生物复杂性、难以接触性和功能不可替代性，这对CRISPR基因编辑来说是一项艰难的挑战。即便如此，Davidson仍很乐观。她正在马萨诸塞州剑桥市与IntelliaTherapeutics公司合作，旨在破解将研究推向临床的障碍。Davidson说：“我认为这不是一件特别遥远的事，随着给药技术的进步，估计五年内就可以进行临床试验。”总的来说，神经系统疾病的潜在疗法在临床试验中有着长期失败的历史。因此，CRISPR的早期采用者正试图获得更明确的证据，证明其临床价值，同时解决其安全性、有效性和给药途径等相关的棘手问题。 撰稿/孙翔宇图片来源/Nature 557,S42 (2018)编辑/张皓宇版权方/病痛挑战基金会、北京药伙伴罕见病数据研究院 关注风信子关爱，关爱亨廷顿舞蹈症！

Enroll-HD（https://www.enroll-hd.org/）是亨廷顿病（HD）领域中规模最大，也是最重要的一个临床研究项目。 什么是Enroll-HD 这是一个全球多中心的观察型研究，旨在通过收集受试者生物及临床自然历史数据，增进对疾病机制的理解，为临床决策提供依据，以求改善治疗效果，造福受试者及家人，并为潜在的临床试验提供平台。 HD科研工作者可通过Enroll-HD申请共享数据，并利用此平台开发HD临床研究及治疗迫切需要的工具，包括更敏感的临床评估方法、疾病生物标志物和治疗药物等。  Enroll-HD的历史 Enroll-HD到现在已进行了10年，在全球18个国家154个中心收录超过17000位受试者，平台运行已非常成熟。 Enroll-HD 大会, 科学家们都聊了什么 本次大会是Enroll-HD实施以来首次召开的全球性研讨会议，来自世界各地的HD科研工作者在美丽的海滨城市魁北克汇聚一堂，共同回顾过去几年取得的成果，分享研究经验，并对平台未来的发展和规划进行展望。 同时，会议还聚焦大数据及人工智能应用、可穿戴设备、远程医疗、基因治疗等最前沿的HD研究内容。 大数据 其中值得关注的是Enroll-HD平台计划设置患者自我评估系统，实现远程入主和评估，获得更多疾病日常数据。 Enroll-HD还与IBM研究中心合作对已有疾病数据进行了分析，并建立了模型，不但可为临床决策提供参考，还可对干预方法的效果进行预测。 基因治疗 大会特别邀请英属哥伦比亚大学Blair Leavitt教授对IONIS-HTTRX（RG6042）基因药物1/2a期临床试验进行了汇报。结果显示HD患者对所有测试的药物剂量均有良好的耐受性，所有药物使用组都没有出现任何严重不良反应，且高剂量组患者脑脊液中的亨廷顿致病蛋白有非常显著的减少。 但由于使用时间较短等因素，患者临床症状并未出现明显的减轻，鉴于药物安全性已得到验证，试验将进行扩展研究，罗氏药企将继续进一步验证药物的长期安全性和有效性。图为IONIS-HTTRX（RG6042）药物原理。这是一种特殊的反义寡核苷酸链（ASO），可以特异性地识别HD致病基因序列，从而在根源上抑制致病蛋白的产生。 Enroll-HD目前包括哪些项目 随着平台数据的不断积累，Enroll-HD将迈入一个新的阶段，并将在多个方面有效利用已有资源，为HD研究的加速发展提供助力。 Enroll-HD下一步计划推进和支持的项目包括Enroll-HD Lite， HDClarity，iMarkHD，以及Enroll-HD China等，每个项目面向不同的HD患者人群或根据不同需求收集相应的临床数据。 例如Enroll-HD Lite是专门针对中晚期患者设计，而HDClarity将收集患者脑脊液样本进行生物标志物研究，iMarkHD则计划收集患者大脑影像数据进行分子病理及神经网络研究。 Enroll-HD China中国 对于中国HD研究者和患者来说，最振奋人心的莫过于Enroll-HD China了。此项目计划在中国开展，旨在收集中国HD患者的临床数据，并为HD药物临床试验在中国实施提供支持。图为Enroll-HD2.0规划，其中Enroll-HD China将由                           中国亨廷顿病协作网协助开展。 目前项目正在积极的筹备中，我们期待Enroll-HD平台的研究成果在不久的将来也可以惠及中国HD患者及家庭。 参会及撰写人：Jean-marc Burgunder教授（欧洲亨廷顿病协作网）商慧芳教授（四川大学华西医院）裴中教授（中山大学附属第一医院）冯璐扬（中国亨廷顿病协作网CHDN）

一、神经系统疾病咨询【神经系统疾病】脑白质病、小脑性共济失调、遗传性痉挛性截瘫、发作性运动障碍和癫痫、帕金森病、肝豆状核变性、家族性脑血管病、肌无力和肌萎缩、周围神经病、运动神经元病、家族性痴呆、偏头痛、特发性震颤等各种神经系统疾病和疑难杂症。 【联系方式】邮件：rjsn.sjyc@qq.com Q Q： 2724760186微信：13472610202 或 扫描二维码网址：caoli001.haodf.com网络：好大夫在线 或者 微医   二、就诊信息 《神经遗传病与神经肌肉疾病》专病门诊     时间：每周一下午13:30开始     地址：上海市黄浦区瑞金二路197号     诊室：瑞金医院 门诊5楼 A区 510室     出诊：曹立、栾兴华、周海燕 《曹立医生专家门诊》      瑞金总院       时间：每周二下午13:30开始      地址：上海市黄浦区瑞金二路197号.      诊室：瑞金医院 门诊13楼 A区1303室.      注意：以下信息，不要找错地方.     若排班急诊，周1至周6，急诊科108室     若排班门诊，周1至周5，5楼A区510室      《中枢神经系统疾病》多学科整合门诊      时间：每周四下午15:00开始      地址：上海市黄浦区瑞金二路197号      诊室：瑞金医院 门诊11楼疑难会诊中心.      出诊：卞留贯、孙青芳、缪飞、曹立 等.   三、神经遗传-病理-电生理专业培训 01. 临床医师、技师、实验室技术员等.02. 每年2期，每期6个月.03. 深度参与临床、科研和教学工作及发表研究成果.04. 临床医生以主治和研究生学历者优先.05. 邮件：rjsn@rjlab.cn06. 电话：17740803490（微信）07. 并至上海瑞金医院官网注册登记申请.     四、寄送血样流程和要求【静脉血】采集静脉血，抽取肘静脉血 2管（使用紫色EDTA抗凝管或者血常规的管子） 血 不能凝固，不能凝固，不能凝固！重要的事情说三遍！寄血注意事项：01. 无需空腹,抽肘静脉血, EDTA抗凝管，2管, 总血量至少6-8毫升.02. 每个管壁上都要标注: 姓名\性别\年龄.03. 另附纸写明: 姓名\性别\年龄\是否发病\成员关系\联系电话\地址.04. 纸巾包好管子, 用硬盒或泡沫盒装好(夏天盒里需要放冰袋).05. 尽早快递, 或暂放在冰箱4℃ (不要冷冻)，最好要5天内到达.06. 如果不是新鲜血样，比如：凝固血、冷冻血请事先和我们联系.07. 地址：上海市 黄浦区 瑞金二路197号 老门诊楼B1层 神经病学研究所.08. 收件：瑞金神经遗传小组 09. 电话/微信：17740803490 或 13472610202   五、神经、皮肤和肌肉病理检查    目前开展肌肉、腓肠神经和皮肤活检，可单独或根据疾病诊断的需要而多组织联合活检。由专业医师行活检操作，创伤小、安全性高，专业技术人员完成病理切片染色；由神经病理组医师成员共同完成病理诊断，为临床诊断和治疗提供方向和依据。特殊情况可进行皮肤的成纤维细胞培养，为进一步酶学检测，突变功能验证等准备。【外院病理组织标本接收流程】01. 确保术前已行肌酸激酶和肌电图、神经传导速度等检查.02. 接收标本时间：每周一下午13:30 至15:30 ，其余时间请先确认.03. 接受标本地点：瑞金医院 门诊5楼A区 神经内科 502或510诊室.04. 请携带病史简介、医保卡和身份证.05. 准备冰冻切片的组织（神经和肌肉）：标本禁止浸入盐水或其他液体（固定液）中,请包裹于术中的血纱布中, 放于塑料密封袋中，切勿干燥，可放于冰袋旁，及时快速送到，常温一般不要超过2个小时.06. 准备石蜡包埋的神经或皮肤：置于4%福尔马林固定液中，需要浸没.07. 准备电镜检查的组织标本：置于2.5-3%的戊二醛固定液中（必要时可提前和我们联系，取电镜固定液备用.）08. 建议送标本时，提前和我们联系：17740803490（微信）   专业的神经遗传和疑难罕见病团队！请关注微信公众号！Neurogenentics

研究青少年亨廷顿舞蹈症的分子基础、以及尝试研发出逆转病情的治疗手段的另一种方法是使用转基因老鼠模型。大多数科学家都是使用转基因小鼠来研究成人亨廷顿舞蹈症，而不是青少年亨廷顿舞蹈症。但是伦敦大学学院分子神经科学家吉莉安·贝茨（Gillian-Bates）认为这并不是研究人员故意设计的，她说，“我们所有的小鼠模型都是青少年亨廷顿舞蹈症模型“。   美国缅因州巴尔港杰克逊实验室的老鼠库主任卡特•鲁茨（Cat-Lutz）解释说道，为了在老鼠短暂的生命里观察到神经退行性病变，在老鼠经过一段适合实验的时间后，他们们经常有目的地推动老鼠身上亨廷顿舞蹈病的发病进程。这就意味着会把GAG的重复次数增加到能致使孩童发病的水平。   这种方法可以解释为什么大多数小鼠模型显示出青少年亨廷顿症的很多症状，包括肌肉僵硬和容易癫痫发作。这意味着科学家对青少年型亨廷顿舞蹈症的基本神经学知识比他们意识到的要多。   同样，这些症状可能只是反映了亨廷顿舞蹈症在老鼠等啮齿类动物身上的表现，这可能和人类患者的CAG重复数或疾病类型无关。美国CHDI基金会研究亨廷顿舞蹈症新动物模型的主管戴维•豪兰德(David Howland)表示，事实是，“我们不知道我们的动物模型到底有多好”。   人们在开发青少年型亨廷顿症的临床研究工具方面投入了更多的努力。英国谢菲尔德儿童医院的临床遗传学家奥利弗•夸勒尔（Oliver Quarrell）领导的一个工作小组运行了一项五年观察性研究。这项研究追踪了95名在25岁或25岁之前使用统一亨廷顿病评定量表被确诊的人。统一的亨廷顿病评定量表使用地最广泛，也是最有效的临床进展指标。   研究结果尚未公布，但夸勒尔（Quarrell）说，测评工具不适用于测量这些年轻患者的运动功能。因为这一测评工具非常强调舞蹈症，而很少地关注与肌肉僵硬有关的症状。他和他的同事现在正在研究一种改良过的能更好地匹配青少年型舞蹈病的显著特征的测量表。   鉴于欧洲药物管理局的一项裁决，这一测评工具将具有重要意义。该裁决规定，从2018年7月起，研发亨廷顿舞蹈症药物的公司在药物上市前，必须在青少年人群中测试此类治疗，然后才能获准上市。   目前，所有用于治疗青少年亨廷顿舞蹈病（JHD）症状的药物——包括多巴胺调节剂、抗癫痫药物、抗焦虑药物和肌肉松弛剂——都并不是专门针对青少年亨廷顿舞蹈症的药物，而是用于缓解相关的症状。比如，艾莉使用一种治疗帕金森氏症的药物来缓解她身体的僵直，使用止痛药来缓解疼痛，使用康复治疗来尽可能保持肢体柔软。       艾莉的母亲关注一直在关注最新的药物试验。然后，她与艾莉的神经科医生南希讨论了一些药物实验的选择，但还没有找到有潜力的并且能够接受青少年的药物实验。例如，为了参加一项研发出旨在抑制突变基因亨廷顿（S39）的治疗方法的研究，她至少要25岁。艾莉的妈妈说，“现在我觉得我们的选择非常有限”。   艾莉在今年二月就满20岁了。每周有三天，她会参加一个为有特殊需要的年轻人举办的项目，在那里她帮忙经营咖啡店。她也在附近的疗养院做志愿者，装饰布告板，擦游戏卡，清洗乐器。这次生日，艾莉邀请了她最亲密的女性亲戚（包括她的妹妹）来参加她的过夜晚会，这意味着她的弟弟赞德不能出席。“不准男孩子参加！” 艾莉慢条斯理地说。   她们装饰面具，吃蛋糕和冰淇淋，而且熬夜观看电影《伴你高飞》（Fly Away Home）。这部电影是一部不错的90年代的家庭剧，讲述一个十几岁的孩子教她的野雁宠物飞翔的故事。埃莉的妈妈说，“我们的座右铭是：‘今天是我们最好的一天’，“我们只关注今天，活在当下。”     本文来自Nature杂志，由风信子关爱翻译组柯晓云（五邑大学英语翻译专业）翻译，欢迎联系转载！   关注风信子关爱，关爱亨廷顿舞蹈症！

亨廷顿舞蹈病不仅仅影响中年人——它也会影响儿童和青少年。  埃莉在她八岁时，就已经跟不上学校的学习进度。而当她到九岁时，她每晚还需要额外一个小时的辅导才能跟上学习进度。埃莉的家人将其归咎于学习障碍。但当埃莉满了13岁，她开始一瘸一拐地走路，说话也变得含糊不清。埃莉的母亲卡米尔是来自美国小城市的发型师，她说到：“我突然就开始明白了，（这不是学习障碍）”。当卡米尔怀上埃莉时，因为当时她的男朋友有亨廷顿舞蹈症家族史，她便咨询了一位遗传咨询师。而她男朋友不清楚自己是否遗传了亨廷顿舞蹈症;如果他有，埃莉也有50％的概率会被遗传。 咨询员解释说，如果埃莉确实成为亨廷顿舞蹈症携带者，那么她可能直到成年后才会出现相应症状。卡米尔记得当时的想法是“我们其实是有很多时间的”。但是当埃莉在她十几岁的时候就开始遇到身体问题时，卡米尔才决定正视她女儿的遗传风险。 “我查询了一些关于亨廷顿舞蹈症的资料，看到了“青少年患者”这个字眼，我当时就惊了‘哦，天哪！’ ” 19世纪的医生乔治·亨廷顿描述了这个毁灭性的神经系统疾病（这个疾病现在以他的名字命名）。发病年龄的主要决定因素是亨廷顿基因中CAG的重复次数：正常基因含有35个或更少的CAG重复; 而36或以上则导致形成导致亨廷顿舞蹈症的不稳定蛋白质。CAG重复的次数越多，蛋白质越不稳定，并越容易导致青少年发病。埃莉的CAG重复值是65，而青少年患者的重复值通常都在在50以上。但是，如果某人的CAG重复值很高，并不总是意味着他们会在学生时期就会出现症状。  “肯定还有其他因素影响着发病年龄，”艾莉的医生玛莎·南斯说。“我们只是不知道它们是什么。”事实上，亨廷顿舞蹈症仍笼罩在神秘面纱之中，这很大程度上是因为很少有研究人员在年轻人中研究过这种疾病。举例来说，与亨廷顿病进展有关的基因的最大DNA图谱研究，在这项研究中，有4082名参与者，其中只有29人是在20岁以前被诊断出来。 近年来，研究人员对青少年亨廷顿舞蹈症的兴趣逐渐增加——慢慢地，聚光灯也正在转移到这种独特的患者群体。美国爱荷华州爱荷华大学的精神病学家和神经科学家罗布洛斯（Nopoulos）说：“太久以来，青少年亨廷顿舞蹈症一直都很少被大家关注。 “是时候关注遭受这种疾病折磨的孩子们了。” 罗布洛斯决定从区分青少年和成人患者的症状开始着手，在患有这种疾病的青少年中，肌肉僵硬可能是他们最常见的症状。这是因为儿童通常最先出现的运动相关症状是身体僵直，并且他们很少表现出成人患者的不自主运动（舞蹈样动作）症状。然而，当罗布洛斯和她的同事们对青少年亨廷顿舞蹈症患者的护理人员进行调研时，他们还了解到医学文献中没有发现的一系列其他问题。 罗布和她的团队在去年报告中提到，超过四分之三的受访者表示他们病房的患者经历过抽搐，69％的受访者表示患者有某种疼痛感， 约一半受访者表示他们碰到过身体严重的瘙痒。这些症状很少在成人中记录，但在青少年患者中似乎很普遍。“这表明青少年亨廷顿舞蹈症对大脑的影响方式不同于成年患者。”参与到调查合作的南茜说。 为了进一步探索这些神经系统的差异，罗布利用磁共振成像扫描了约25名青少年亨廷顿舞蹈病患者（包括文中的埃莉）以及数百名健康年轻人的大脑。亨廷顿舞蹈症的一个重要特征是，大脑中间中有一个叫纹状体的区域，可以控制运动功能，而纹状体的神经细胞、随着疾病的进展萎缩并死亡。而在青少年患者实验中，罗布说“他们大脑的纹状体的情况已经很糟糕”。 然而，扫描结果还显示，随着这些儿童大脑中纹状体的缩小，另一个控制运动功能的大脑结构—小脑—也变大了。正如罗布所说，这种“病理性补偿”；可以解释为什么青少年亨廷顿舞蹈症患者似乎跳过了疾病的动作症状阶段，直接出现身体僵硬。由于小脑长得太大，它不仅仅会弥补大脑纹状体缺失的运动功能; 而且会过度补偿，并给身体的运动功能完全踩下刹车。（意味着从身体舞蹈症状转为身体僵硬症状） 罗布洛斯在2月份的第13届亨廷顿舞蹈病治疗会议上公布了这些发现。在这次会议上有几位研究青少年亨廷顿舞蹈症数据的科学家，其中一位是艾哈迈迪•·普拉迪（Mahmoud Pouladi）。普拉迪是一位在新加坡国立大学工作的神经遗传学者。他的团队通过儿童患者获得诱导干细胞，再发育成类似3D微型大脑的东西。亨廷顿舞蹈病通常与神经退行性病变相关，但是普拉迪的类人脑结构实验表明这种疾病也和神经发育相关，并且亨廷顿基因中CAG的重复数越多，神经发育就会越不正常。 未完待续 本文来自Nature杂志，由风信子关爱翻译组李萌、柯晓云翻译、整理，欢迎联系转载！关注风信子关爱，关爱亨廷顿舞蹈症！

前言每一对父母都在努力给孩子最好的馈赠，财富、知识、坚强的意志、快乐的心情……希望孩子可以拥有最美好的人生；但并不是每一份赠予都能如意，就在生命传承中，难免会有一些基因比较“调皮”，让下一代生来有一些隐忧。你听说过“致命的舞蹈”吗？有一种罕见病，名为亨廷顿舞蹈症，多在中年发病，起初手脚会不听使唤地乱动，逐渐出现运动失控、情绪障碍和心智丧失等。更残酷的是，这种病有遗传性，致病基因容易遗传给下一代。从表面来看，亨廷顿舞蹈症的生物学机制似乎很简单。该病的研究者已经发现了4号染色体上的一个突变基因，该基因负责编码一种称作亨廷顿的蛋白质（a protein called huntingtin）。然而，在分子和细胞层面，导致亨廷顿舞蹈症的病理机制仍然是个谜。遗憾的是，研究人员至今还没法准确判定亨廷顿蛋白在细胞中扮演的“角色”。治愈亨廷顿舞蹈症的时代尚未到来，但一项临床试验让人们对研究燃起了希望。这些创新疗法包括反义寡核苷酸药物和基因编辑技术。反义寡核苷酸是一种与信使RNA结合的分子，可阻止突变基因编码缺陷蛋白；基因编辑技术能直接矫正缺陷基因。接下来一段时间，罕语将会给大家带来有关亨廷顿舞蹈症的系列观察，包括患者案例、疾病发现、反义寡核苷酸治疗以及基因编辑治疗四个方面。我们希望通过对亨廷顿舞蹈症的多维观察，深化大家对于罕见病的认知，了解罕见病研究与治疗的前沿动态。首先，我们想分享一篇国外的文章，讲述一名亨廷顿舞蹈症患者的故事。与亨廷顿舞蹈症为伴 Mark Newnham从父亲的脸上似乎已经看到了未来的自己。尽管健康状况良好，但31岁的他很清楚亨廷顿舞蹈症迟早会降临。就像许多生活在这种疾病下的人一样，生活在伦敦的Mark Newnham，第一次听说亨廷顿舞蹈症是因为家族里的长辈不幸发病。一个叔祖父在他生命的最后阶段被诊断出患有这种疾病。当开始出现与这种疾病相关的不受控运动等症状时，Newnham的父亲接受了基因突变的测试。父亲确诊后，意味着当时20岁的Newnham，有50%的概率携带这种突变基因。“当父亲告诉我他有这种病的时候，我还不知道什么是亨廷顿舞蹈症。”Newnham说。此后十年间，父亲的症状已经发展到更严重的非自主运动、记忆困难和情绪波动。后来，父亲慢慢就没法开车了。Newnham说，想想那些年，父亲的精神健康日渐衰退，终日在痛苦中煎熬，他觉得自己好像在见证一个“每天都在与自己作战”的人。在他二十岁出头的时候，尽管父亲的病暗示了他自己未来可能的结局，Newnham却不想接受基因测试，这将揭开他是否遗传了亨廷顿舞蹈症的突变基因。“我更想自由地生活，”他说，“我不需要知道。”“我可以继续下去，看看它是否会在某个时刻到来。”作为一名演员和音乐人，他从一个项目忙活到另一个项目，几乎没有考虑以后会发生什么。“我想成为格拉斯顿伯里音乐节的头条，我想成为下一个约翰尼德普，”他笑着，“这是我的目标。”他希望一直这样忙碌充实地过下去，后来他遇见了自己的另一半。稳定与幸福的婚姻生活改变了他对亨廷顿舞蹈症的看法——尤其是当这对夫妇考虑要孩子的时候。当他有可能把这缺陷基因传递给后代时，他不愿意“掷骰子”来决定下一代的命运。Newnham通过英国国家健康服务中心寻求遗传咨询，在此期间，他仔细思索了基因测试可能会对他的生活产生的影响。如果基因突变被证明，生活将面临巨大的改变。除了这种测试所带来的情感压力之外，还需要面对关于身体护理和财务保障的问题。在经历了三次商议之后，考虑到抚育孩子的迫切愿望，Newnham觉得，他需要清楚知道自己的状态。“我们想在确定性的情况下生孩子。”很快，检测报告有了结论，像他父亲一样，他携带有突变基因。Newnham还没有出现疾病症状，而且可能要过几十年他才会出现这种疾病的迹象。他仍然是一名演员和音乐人，但他说，他生活的优先级已经改变了。“测试结果让我意识到，驱动我奋斗的因素，以及我的雄心壮志，现在已经不那么重要了。”在格拉斯顿伯里演出的梦想永远不会消失，但与家人和朋友共度时光似乎更重要。他补充说，这种观念上的转变让他有了一种平静的满足。Newnham夫妇更愿意向前看，他们即刻着手探索，如何生育一个不携带亨廷顿舞蹈症突变基因的孩子。他说：“我不能把这个问题传递给下一代。”这意味着，要经历一个叫做胚胎植入前基因诊断（preimplantationgenetic diagnosis, PGD）的过程。在PGD中，通过体外受精（IVF）产生的胚胎将接受特定的遗传疾病筛查；只有那些非携带遗传缺陷基因的胚胎才会被植入母体。在英国，符合特定标准的人可免费进行三个轮次的PGD检测。对于那些选择PGD的人来说，成功的机会并不高。目前，这对夫妇正在权衡各种选择。尽管有可能没法抚育孩子，Newnham并不后悔自己的决定。至少，他解释说，他看清了未来的模样。研究的进展使他充满了“巨大的希望”，或许在他的一生中，某种形式的治疗将会出现，早晚有一天，患有亨廷顿舞蹈症的孩子不再面临生或死的考验。来源：Nature 557,S38 (2018) | doi: 10.1038/d41586-018-05175-0原文标题：《Living under the shadow ofHuntington’sdisease》原文作者/Simon Roach翻译/孙翔宇 编辑/张皓宇版权方/病痛挑战基金会、北京药伙伴罕见病数据研究院 转载文章请于评论区或本公众号后台留言联系，并注明来源、作者、版权方。  关注风信子关爱，关爱亨廷顿舞蹈症！